石正麗再發重磅論文!為蝙蝠SARS樣冠狀病毒跨物種感染再添力證

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  近日,中科院武漢病毒所石正麗團隊與福建師范大學生命科學學院歐陽松應教授在預印本平臺bioRxiv上發表題為:Evolutionary arms race between virus and host drives genetic diversity in bat SARS related coronavirus spike genes的論文。

  再次從基因及蛋白水平,闡明蝙蝠SARS樣冠狀病毒(SARSr-CoV)刺突蛋白(S蛋白)與其自然宿主受體基因之間“軍備競賽(Arms race)”的協同進化關系,驅動瞭蝙蝠SARS樣冠狀病毒S基因的遺傳多樣性。

  SARSr-CoV對人ACE2更高的親和力表明這些病毒具有跨物種傳播到人的可能性。

  摘要

  菊頭蝠是嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)的自然宿主,攜帶許多與SARS-CoV相似的蝙蝠SARS樣冠狀病毒(SARSr-CoV),這些蝙蝠SARSr-CoV具有很高的遺傳多樣性,尤其在負責與受體結合的刺突蛋白(S)基因中差異顯著。盡管這些差異,一部分蝙蝠SARSr-CoV仍可以利用與人SARS-CoV相同的受體--血管緊張素轉化酶2(ACE2)入侵細胞。由此推測,蝙蝠受體ACE2基因與SARSr-CoV的S基因之間的相互作用,可能與蝙蝠SARSr-CoV S基因多樣性的產生存在著某種聯系。

  在這裡,研究團隊在中華菊頭蝠種群的不同個體中鑒定到一系列ACE2變異體,這些ACE2變異體主要在與SARS-CoV的S蛋白相互作用的關鍵位點上具有基因多態性(SNP)。SARS-CoV假病毒及攜帶不同S基因的蝙蝠SARSr-CoV在細胞水平上對這些蝙蝠ACE2變異體顯示出不同的利用效率。

  該結果進一步通過不同S蛋白及ACE2蛋白分子之間的親和力實驗得到證實。

  所有測試的中華菊頭蝠SARSr-CoV的S蛋白對人源ACE2的親和力均高於蝙蝠來源的ACE2,盡管它們對人源ACE2的親和力比SARS-CoV的S蛋白低近10倍。結構復合物模擬結果顯示,這些親和力的差異可能是由於S蛋白和ACE2之間相互作用的某些關鍵氨基酸的改變而引起的。分子進化分析結果顯示蝙蝠SARSr-CoV的S基因與中華菊頭蝠ACE2相互作用的一些氨基酸處於強烈的正向選擇壓力下。

  這些結果表明蝙蝠SARSr-CoV的S基因和中華菊頭蝠ACE2可能在歷史演化的長河中共同進化,經歷來自彼此的選擇壓力,引發瞭“軍備競賽(Arms race)”的協同進化關系。

  這進一步證明瞭中華菊頭蝠是SARSr-CoVs的自然宿主。

圖1 中華菊頭蝠ACE2的系統發育樹

  簡而言之,病毒感染結果顯示,該研究中所用的四株攜帶不同S基因的蝙蝠SARSr-CoV,受體結合域(receptor binding domain, RBD)相同的兩株病毒RsWIV1/16可以利用相同類型的中華菊頭蝠ACE2作為受體(除基因型6:1434-ACE2之外的其他類型)。另外兩株RBD相同的毒株Rs4231/SHC014也可以利用相同類型的ACE2(除基因型7:3357-ACE2,基因型8:1438-ACE2之外的其他類型)。而人SARS-CoV(病毒株BJ01)假病毒可以利用除基因型7,8(3357-ACE2,1438-ACE2)之外的其餘ACE2作為受體入侵細胞。

  與病毒感染實驗結果一致,蛋白相互作用結果顯示,基因型6(1434-ACE2)可以與蝙蝠SARSr-CoV-RsSHC014毒株和人SARS-CoV(病毒株BJ01)的RBD蛋白結合,但不與蝙蝠SARSr-CoV-RsWIV1結合;基因型7(3357-ACE2)可以結合RsWIV1的RBD蛋白,但不結合RsSHC014和BJ01的RBD;基因型2(5720-ACE2)結合所有測試的RBD蛋白。在所有測試的蝙蝠SARSr-CoV的RBD蛋白中,它們對人源ACE2的親和力均高於蝙蝠來源的ACE2,但低於人SARS-CoV RBD蛋白與人源ACE2的親和力。然而,人SARS-CoV的RBD蛋白與蝙蝠ACE2的親和力低於兩個蝙蝠SARSr-CoV的RBD。這些結果證明,S蛋白與ACE2之間的親和力是影響病毒感染效率的主要原因之一。

  研究中測試的幾株蝙蝠SARSr-CoV的S蛋白與SARS-CoV具有超過90%的氨基酸相似性,表明這些蛋白可能具有相似的結構。所以接下來,研究團隊基於人SARS-CoV的RBD蛋白與人ACE2的結構復合物,模擬瞭蝙蝠SARSr-CoV-RsWIV1 RBD與中華菊頭蝠ACE2 3357(基因型7)、RsSHC014 RBD與中華菊頭蝠ACE2 1434(基因型6)的結構復合物模型,發現中華菊頭蝠ACE2基因中的31、35、42,82等氨基酸位點的改變以及蝙蝠SARSr-CoV的S基因中442、479、487等氨基酸位點的突變影響瞭兩者之間的親和力。

  討論

  在長期不斷的病毒-宿主協同進化過程中,病毒通常傾向於降低其毒力以適應宿主及其自身種群密度的大小。“權衡假設(trade-off hypothesis)”是為什麼病原體通常無法達到其最大繁殖潛力的較為流行的解釋。在這項研究中,研究人員發現蝙蝠SARSr-CoV的S蛋白與中華菊頭蝠ACE2的親和力低於對人ACE2的親和力,但在不同中華菊頭蝠ACE2之間沒有顯示出明顯的差異,這表明蝙蝠SARSr-CoV可能降低瞭它們的毒力以適應其自然宿主和它們自身。當它們有機會接觸到其他宿主,更好地適應其他宿主受體時,跨物種傳播事件就可能發生。

  本研究中發現人SARS-CoV的S蛋白與人ACE2之間的親和力高於蝙蝠SARSr-CoV,暗示SARS-CoV可能是一株從蝙蝠跨物種傳播到人,並逐步適應人體的毒株,這種現象就是動物源病毒跨種傳播的一個典型的例子。

  重要性

  病毒-宿主協同進化的“軍備競賽”動力學塑造瞭病毒及其受體的多樣性。鑒定受體分子中影響病毒在種間傳播的關鍵氨基酸位點對於預測潛在的病原體從野生生物傳播到人的可能性非常重要。

  早前,石正麗課題組已在中華菊頭蝠中鑒定出遺傳多樣性的蝙蝠SARSr-CoV。這篇最新論文則從病毒自然宿主水平,解釋這些遺傳多樣性的蝙蝠SARSr-CoV產生的可能原因。

  中華菊頭蝠種群中呈多態性的受體ACE2基因,可以在不同程度上支持SARS-和SARSr-CoV的入侵。

  SARSr-CoV對人ACE2更高的親和力表明這些病毒具有跨物種傳播到人的可能性。而中華菊頭蝠ACE2和SARSr-CoV的S基因相互作用的關鍵氨基酸位點經歷的正選擇壓力,表明它們之間可能存在長期且持續的協同進化動力學,所以持續監視蝙蝠中的這類病毒,對於預防下一次類似SARS的動物源病毒跨種傳播到人的疾病的產生非常必要。